从灭鼠药到抗凝药的华丽蜕变

　　1924年Schofield首次报道使用腐烂变质的香草苜蓿饲料的牛发生出血性疾病。第二次世界大战期间，美国鼠患严重，亟需有效的灭鼠手段。1945年，因“胸膜炎”住院休养的Karl Link想到了采用双香豆素的衍生物作为灭鼠药的主意。经过3年的改进，终于在1948年合成了符合要求的新型老鼠药—华法林。由于这项艰苦的研究工作是在威斯康辛大学校友基金会（WARF）的资助下完成的，所以将这种香豆素衍生物命名为Warfarin。

　　1951年，一个美国大兵试图通过服用华法林自杀，然而接受维生素K的治疗后他竟然完全康复了，这一意外事件引起研究者们对华法林用于人体抗凝作用的极大兴趣。经过三年临床试验，1954年，FDA正式批准华法林可以作为药物应用于人类。1955年，二战英雄、五星上将、时任美国总统的艾森豪威尔在打高尔夫球后出现心肌梗死，随后因接受了华法林治疗并取得疗效，让人民群众对华法林逐渐接受。

新旧抗凝药物之间的battle

　　在过去，华法林一直是口服抗凝药的代表，广泛应用于人工心脏瓣膜置换术后、房颤、脑卒中再发、深静脉血栓和肺栓塞等多种疾病。华法林是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成。随着达比加群酯、利伐沙班等新型口服抗凝药物的出现，可以为患者提供更安全和方便的治疗，华法林的“霸主”地位逐渐受到挑战。

　　相比于新型抗凝药物，华法林的缺点在于治疗窗窄，起效慢，与多种药物食物有相互作用，需定期检测INR等。那么华法林存在众多缺点，为什么没有被新型抗凝药替换掉呢？

　　1、从适应症上看，对于部分房颤和栓塞等疾病均可选用新型抗凝药，但碰到中度以上二尖瓣狭窄房颤、机械瓣置换等仍推荐华法林；

　　2、华法林有明确的拮抗剂，出血时可用维生素K进行拮抗治疗，而新型抗凝药物虽也有如依达赛珠单抗上市，但价格较高；

　　3、经济因素，华法林价格较新型抗凝药低。

华法林有软肋，剂量调整是难点

　　华法林由于其治疗窗窄，个体差异大，剂量调整尤为困难。影响华法林剂量的因素很多，包括年龄、体重、种族、遗传因素等。中国人华法林的初始计量建议为1-3mg，根据不同情况如高龄，初始计量可适当降低。目标INR依病情而定，一般为2.0-3.0。若需要快速抗凝，需与肝素重叠5天以上。监测频次对于住院患者口服华法林2-3天后开始每日或隔日监测INR，此后根据稳定性数天或每周监测一次，出院后可四周监测一次。门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，稳定后四周监测一次。稳定者最长可3个月监测一次。具体剂量调整方案需根据临床医师评估实际情况进行实施。

　　目前临床已有研究通过测定华法林相关的代谢酶CYP2C9及靶酶VKORC1的基因型进行初始剂量的制定，从而降低并发症，提高华法林的有效率，也为今后华法林的科学使用打好基础。

华法林不一般

科学使用“药”注意！

　　1、患者需了解华法林使用目的，为什么要用华法林；

　　2、每天服用一次，在下午或晚上同一时间服用，饭前饭后均可；

　　3、定期检测INR，应按医师所说剂量及检测频次进行使用；

　　4、饮食相对稳定，口服华法林治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡；

　　5、疾病、使用药物或更换厂家均可能对华法林治疗效果产生影响，所以发生疾病或同时使用其他药物均需告知医生；

　　6、预备妊娠及手术等情况均需及时告知医师目前使用华法林，医师将根据具体情况进行调整及干预；

　　7、注意出血（如鼻出血、皮肤紫斑等）相关不良反应，发现后请及时就医。

华法林虽实现了用途的转变

但科学用药仍是关键

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